吴镇宇出身于第11期无线电视艺员训练班（1982年），并成为该台男艺员，当年同期毕业的还有梁朝伟、周星驰、李子雄、欧阳震华等人。在出道首几年，他都只是于无线电视（TVB）的连续剧里担任跑龙套的小角色。直到1980年代中开始，演出才开始增多。自1985年开始，吴镇宇经常参演大量无线剧集，以饰演反派角色为主，如《生命之旅》的杜朗贤，《盖世豪侠》的段玉楼更是其中的代表作。1990年初出演电视剧《灰网》，饰演了一个重情重义，为情义而死的第二男主角程浩。其后他亦演出过《公私三文治》和《卡拉屋企》等处境电视剧，令他逐步脱离反派角色的定型。1992年，结束了与无线的8年合约，吴镇宇决定彻底投身电影圈。

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感情生活吴镇宇的妻子王丽萍原为新加坡模特，1971年生，曾因参加新传媒主办的“第二届才华横溢出新秀”而晋身演艺圈。1998年吴镇宇与王丽萍在香港一见钟情，在男方的猛烈追求下，这段异国情缘迅速发展。热恋4年后，吴镇宇终于求婚成功。吴镇宇的分站式浪漫，2001年夏威夷举办浪漫海边婚礼；2002年底在泰国举办婚礼。2008年两人诞下儿子Feynman。

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香港电影金像奖 2019第38届香港电影金像奖最佳男主角奖逆流大叔（提名） 2017第36届香港电影金像奖最佳男主角奖脱皮爸爸（提名） 2004第23届香港电影金像奖最佳男主角奖无间道Ⅱ（提名） 2001第20届香港电影金像奖最佳男配角奖公元2000（获奖） 2001第20届香港电影金像奖最佳男主角奖朱丽叶与梁山伯（提名） 2000第19届香港电影金像奖最佳男主角奖爆裂刑警（提名） 1993第12届香港电影金像奖最佳男配角奖绝代双骄（提名） 台湾电影金马奖 2006第43届台湾电影金马奖最佳男主角奖卧虎（提名） 2000第37届台湾电影金马奖最佳男主角奖枪火（获奖） 香港电影评论学会大奖 2019第25届香港电影评论学会大奖最佳男演员奖逆流大叔（提名） 2001第7届香港电影评论学会大奖最佳男演奖员公元2000（获奖） 2000第6届香港电影评论学会大奖最佳男演奖员爆裂刑警（获奖） 1997第3届香港电影评论学会大奖最佳男演奖员旺角揸Fit人（获奖） 香港电影金紫荆奖 2001第6届香港电影金紫荆奖最佳男配角奖公元2000（获奖） 1998第3届香港电影金紫荆奖最佳男配角奖一个字头的诞生（获奖） 澳门国际电影节 2015第7届澳门国际电影节最佳男主角奖冲锋车（提名） 华语电影传媒大奖 2004第4届华语电影传媒大奖最佳男演员奖无间道Ⅱ（提名） 其他奖项 2009风尚志风尚最具影响力男明星（获奖） 2003EternityofFameAward十大杰出衣著人士奖（获奖）

吴镇宇在《枪火》演一位爱护手下、尊敬老大且重义气的黑道角头，略带神经质的演出，和丝丝入扣的慑人眼神，令戏份较少的他在五位主要演员中，显得格外出色。他的表现让人眼前一亮，枪战片拍了无数，很少见到这么高水准之作。而吴镇宇是香港具实力的男演员之一，在埋没多年之后，终于得到首肯。金马奖评委给他的评语是：“虽是五分之一，但眼神让他一下就跳出来。”用眼神杀人，至高境界。最佳男演员（《爆裂刑警》）得奖理由：演一个患绝症的警探，外型粗枝大叶却内心细腻。一时是粗鄙老差骨，一时是临时阿婆的好孙儿，一时又成愿意照顾大肚婆的情深好男人，既火爆又内敛，演技另创新境之作。最佳男演员（《公元2000》）得奖理由：首次饰演中年老差骨角色，把火气和爆炸力完全收歛，举手投足之间更加慑人，掌握身体语言之准确已达炉火纯青之境。吴镇宇是一个非常好的演员，一般来说，演员其实都很难突破自己外形的局限的，外形会令演员的演技减分，但他可以，他真的演技很好，他对于戏份的领会是很深入的，能把握很多微妙的东西。()吴镇宇是个好演员，哲学家，悟道者。但总被江湖误。喝黄酒的酒味甜，醇厚，入口清淡，入髓至里，销肌彻骨，正如吴镇宇的演技。从吴镇宇在《战国》的沉稳表现来看，他对自己以及对角色的态度已越来越认真，甚至有些苛刻，作为纵横影坛二十多年的绝对演技派，他能以持续高水准的表演回馈观众，而不是混进剧组扎银子。仅是这份专业精神，是很多内地演员做不到，甚至也学不到的，说到底，我们不该白白浪费吴镇宇这部活生生的演艺界教科书。我看他作品比较早，他的《枪火》、《爱情白面包》都演得太好了，我的表演也受了他很大的影响。有镇宇哥这样一个强大的对手，等于是很好的一根救命稻草，当你没办法的时候，对手会帮你想办法；当你遇到困难时，对手会搀着你越过这座山，走过这个困难，所以其实孙膑这个人物得到了镇宇哥很多帮助，有很多戏是原先剧本里没有的，都是他想出来的。吴镇宇想法独特。他通常入戏都很快。他还有拍戏不看剧本的习惯，不过“他的发挥跟表演绝对是一流的”。吴镇宇把角色的性格拿捏得几乎无懈可击。吴镇宇正能量满格。在公益活动中亲手给孩子们的礼物上手绘可爱图案，更拿出满满的父爱。 人物争议 2015年5月，吴镇宇在某电影发布会后受访视频曝光，其间他怒摔话筒，原因是收到儿子费曼在《爸爸去哪儿》节目中受伤诊断报告，最终确诊为永久性伤害。他称找了节目组一年都没人理，也没人跟他沟通，“一个六岁的小孩，受伤了保险还没搞定，每次提到我都很生气，只能法庭见”。节目导演谢涤葵对媒体表示，湖南台将稍后对此事做出公开回应。针对这段视频媒体致电吴镇宇方面的工作人员，工作人员表示，费曼确实受到了永久性的伤害，他在新西兰拍摄《爸爸去哪儿》时眼角受伤。经过医生鉴定，这个伤疤是永久性伤害去不掉了。2015年5月21日，吴镇宇在香港出席活动，儿子费曼参与《爸爸去哪儿2》时眼角受伤，近1年未获保险赔偿。5月22日，和湖南卫视见面商谈，并携带律师同去。